Naglazyme

Predbežná liečba antihistaminikami s antipyretikami alebo bez nich sa odporúča 30 až 60 minút pred začiatkom infúzie [pozri Upozornenia a opatrenia (5.2)].

Celkový objem infúzie sa má podávať v priebehu najmenej 4 hodín. Naglazyme sa má zriediť 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného USP do konečného objemu 250 ml a podáva sa pomocou infúznej pumpy kontrolovanou intravenóznou infúziou. Počiatočná rýchlosť infúzie by mala byť 6 ml za hodinu počas prvej hodiny. Ak je infúzia dobre znášaná, rýchlosť infúzie sa môže zvyšovať na 80 ml za hodinu počas zvyšných 3 hodín. Doba infúzie sa môže predĺžiť až na 20 hodín, ak sa objavia infúzne reakcie.

U pacientov s hmotnosťou 20 kg a pod alebo tých, ktorí sú náchylní na preťaženie objemu tekutín, lekári môžu zvážiť zriedenie Naglazymu v objeme 100 ml (pozri časť 4.4). Rýchlosť infúzie (ml za hodinu) by sa mala znížiť tak, aby celková doba infúzie zostala najmenej 4 hodiny.

Každá injekčná liekovka lieku Naglazyme poskytuje 5 mg galsulfázy (vyjadrenej ako obsah proteínov) v 5 ml roztoku a je určená len na jednorazové použitie. Nepoužívajte injekčnú liekovku viac ako raz. Koncentrovaný infúzny roztok sa musí zriediť 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného USP použitím aseptických techník. Pripravte Naglazyme s použitím kontajnerov viažucich nízke množstvo bielkovín a podajte zriedený roztok Naglazyme pacientom, ktorí používajú infúznu súpravu s nízkym obsahom bielkovín, vybavený in-line filtrom s nízkym obsahom bielkovín 0,2 μm. Nie sú k dispozícii informácie o kompatibilite nariedeného Naglazyme so sklenenými obalmi.

Naglazyme neobsahuje konzervačné látky; preto po zriedení soľným roztokom by sa infúzne vaky mali ihneď použiť. Ak okamžité použitie nie je možné, zriedený roztok sa musí skladovať v chladničke pri teplote 2 ° C až 8 ° C a musí sa podať do 48 hodín od času zriedenia až po ukončenie podania. Inak ako počas infúzie, nestavte riedený roztok Naglazyme pri izbovej teplote. Každý nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa musí zlikvidovať a zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Naglazyme sa nesmie infúziou s inými liekmi v infúznej trubici. Zhoda lieku Naglazyme v roztoku s inými liekmi nebola hodnotená.

Zvážte oddialenie infúzií Naglazyme u pacientov s akútnym febrilným alebo respiračným ochorením z dôvodu možnosti akútneho respiračného poškodenia počas infúzie Naglazyme.

Najčastejšími príznakmi infúznych reakcií súvisiacich s liekom boli pyrexia, zimnica, vyrážka, žihľavka, dyspnoe, nevoľnosť, vracanie, svrbenie, erytém, bolesť brucha, hypertenzia a bolesť hlavy. Bola tiež hlásená porucha dýchania, bolesť na hrudníku, hypotenzia, angioedém, konjunktivitída, tremor a kašeľ. Infúzne reakcie sa začali už v 1. týždni a až v týždni 146 liečby Naglazyme. Dvadsaťtri z 33 pacientov (70%) zaznamenalo recidivujúcu infúziu počas viacerých infúzií, hoci nie vždy v nasledujúcich týždňoch.

Symptómy sa zvyčajne potláčajú spomalením alebo dočasným prerušením infúzie a podaním ďalších antihistaminík, antipyretík a príležitostne kortikosteroidov. Väčšina pacientov dokázala dokončiť infúziu. Následné infúzie boli podávané s nižšou rýchlosťou podávania Naglazyme, liečbou ďalšími profylaktickými antihistaminikami a v prípade závažnejšej reakcie liečbou profylaktickými kortikosteroidmi.

Ak sa vyskytnú ťažké reakcie na infúziu, ihneď prerušte infúziu lieku Naglazyme a začnite vhodnú liečbu. Mali by sa zvážiť riziká a prínosy opätovného podania lieku Naglazyme po závažnej reakcii.

Neboli identifikované žiadne faktory, ktoré by predisponovali pacientov k infúznym reakciám. Neexistovala žiadna súvislosť medzi závažnosťou infúznych reakcií a titrom antigalsulfázových protilátok.

Naglazyme sa skúmal v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej 19 pacientov dostávalo týždenné infúzie lieku Naglazyme 1 mg / kg a 20 pacientov dostávalo placebo; z 39 pacientov bolo 66% žien a 62% bielych, ne-hispánskych. Pacienti boli vo veku od 5 rokov do 29 rokov. Pacienti liečení Naglazyme boli približne o 3 roky starší ako pacienti užívajúci placebo (priemerný vek 13,7 rokov v porovnaní s 10,7 rokom).

Závažné nežiaduce reakcie zaznamenané v tejto štúdii zahŕňajú apnoe, pyrexiu a respiračnú tiesňu. Medzi závažné nežiaduce reakcie patrí bolesť na hrudníku, dyspnoe, edém hrtana a konjunktivitída. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyžadujúce zákroky boli reakcie na infúziu.

V tabuľke 1 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovanej štúdii u najmenej 2 pacientov viac v skupine liečenej Naglazymeom než v skupine liečenej placebom.

Štyri otvorené klinické štúdie sa uskutočnili u pacientov s MPS VI vo veku 3 mesiacov až 29 rokov s podávaním Naglazyme v dávkach 0,2 mg / kg (n = 2), 1 mg / kg (n = 55) a 2 mg / kg n = 2). Priemerná expozícia odporúčanej dávky Naglazyme (1 mg / kg) bola 138 týždňov (rozsah = 54 až 261 týždňov). Dve dojčatá (12,1 mesiacov a 12,7 mesiacov) boli vystavené 2 mg / kg lieku Naglazyme počas 105 a 81 týždňov.

Okrem tých, ktoré sú uvedené v tabuľke 1, časté nežiaduce reakcie pozorované v otvorených štúdiách zahŕňajú pruritus, žihľavku, pyrexiu, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie. Najčastejšie nežiaduce reakcie vyžadujúce zákroky boli reakcie na infúziu. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali edém hrtanu, žihľavku, angioedém a iné alergické reakcie. Medzi závažné nežiaduce reakcie patrili urtikária, vyrážka a bolesť brucha.

Zaznamenané nežiaduce udalosti v štyroch otvorených štúdiách (až do 261 týždňov liečby) sa nelíčili v prírode ani v závažnosti, ako boli pozorované v placebom kontrolovanej štúdii. Počas otvorenej liečby Naglazymeom sa neprerušili žiadni pacienti z dôvodu nežiaducich účinkov.

Údaje odrážajú percento pacientov, ktorých výsledky testov boli považované za pozitívne na protilátky proti galsulfáze pomocou špecifických testov a sú vysoko závislé od citlivosti a špecifickosti testu. Naviac, pozorovaný výskyt protilátok v teste môže byť ovplyvnený niekoľkými faktormi, vrátane manipulácie so vzorkou, načasovania odberu vzoriek, sprievodných liekov a základnej choroby. Z týchto dôvodov môže byť porovnanie výskytu protilátok s galsulfázou s výskytom protilátok proti iným produktom zavádzajúce.

Okrem reakcií na infúziu hlásených v klinických skúškach závažné reakcie, ktoré sa objavili počas infúzie Naglazyme v celosvetovom marketingu, zahŕňajú anafylaxiu, šok, hypotenziu, bronchospazmus a respiračné zlyhanie.

Ďalšie infúzne reakcie zahŕňali pyrexiu, erytém, bledosť, bradykardiu, tachykardiu, hypoxiu, cyanózu, tachypnoe a parestéziu.

Počas postmarketingového sledovania sa vyskytol jediný prípad membránovej nefropatie a zaznamenali sa zriedkavé prípady trombocytopénie. V prípade membránovej nefropatie renálna biopsia odhalila komplexy galsulfázy a imunoglobulínu v glomerulách. S membránovou nefropatiou a trombocytopéniou sa pacienti úspešne opätovne objavili a pokračujú v užívaní lieku Naglazyme.

Pri používaní Naglazymu u gravidných žien sa neuskutočnili adekvátne a dobre kontrolované štúdie. Reprodukčné štúdie sa vykonali u potkanov pri intravenóznych dávkach až do 3 mg / kg / deň (približne 0,5-násobok odporúčanej dávky 1 mg / kg na základe telesného povrchu) a králikov pri intravenóznych dávkach až do 3 mg / kg / deň (asi 0,97-násobok odporúčanej dávky pre človeka 1 mg / kg na základe telesného povrchu) a neodhalili žiadne dôkazy o poškodení plodnosti alebo poškodenia plodu spôsobené liekom Naglazyme. Naglazyme sa má používať počas tehotenstva, iba ak je to nevyhnutné.

Tehotné ženy s MPS VI, ktoré sú liečení liekom Naglazyme, majú byť povzbudzované, aby sa zapísali do klinického pozorovacieho programu MPS VI na čísle 800-983-4587 [pozri informácie o poradenstve pacienta (17.2)].

Galsulfáza je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou približne 56 kDa. Rekombinantný proteín pozostáva z 495 aminokyselín a obsahuje šesť asparagín viazaných glykozylačných miest, z ktorých štyri nesú zvyšok bis-manóza-6-fosfátu na špecifické bunkové rozpoznávanie. Post-translačná modifikácia Cys53 produkuje zvyšok katalytickej aminokyseliny, Ca-formylglycín, ktorý je potrebný na enzýmovú aktivitu. Naglazyme má špecifickú aktivitu približne 70 jednotiek na mg obsahu proteínu. Jedna jednotka aktivity je definovaná ako množstvo enzýmu potrebné na konverziu 1 mikromolu 4-metylumbelliferylsulfátu na 4-metylumbelliferón a voľný sulfát za minútu pri 37 ° C.

Naglazyme je určený na intravenóznu infúziu a je dodávaný ako sterilný, bezpyrogénny, bezfarebný až svetložltý, číry až mierne opalescentný roztok, ktorý musí byť pred podaním zriedený 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného USP. Naglazyme sa dodáva v čírych 5 ml sklenených liekovkách typu I. Každá injekčná liekovka obsahuje 5 mg galsulfázy, 43,8 mg chloridu sodného, ​​6,20 mg monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, ​​1,34 mg heptahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 0,25 mg polysorbátu 80 v 5 ml extrahovateľnom roztoku s pH približne 5,8. Naglazyme neobsahuje konzervačné látky. Každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie.

Farmakokinetické parametre galsulfázy uvedené v tabuľke 2 vyžadujú opatrnú interpretáciu kvôli veľkej variabilite testu. Zdá sa, že vývoj protilátok proti galsulfáze ovplyvňuje farmakokinetiku galsulfázy, avšak údaje sú obmedzené.

Zistilo sa, že galsulfáza pri intravenóznych dávkach až do 3,0 mg / kg (približne 0,5-násobok odporúčanej dávky 1 mg / kg na základe telesného povrchu) nemá žiadny vplyv na plodnosť a reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii 38 pacientov s MPS VI dostávalo 1 mg / kg Naglazyme alebo placebo raz týždenne počas 24 týždňov. Vek pacientov sa pohyboval od 5 do 29 rokov. Zápis bol obmedzený na pacientov s 12 minútovou vzdialenosťou chôdze od 5 do 400 metrov. Všetci pacienti boli liečení antihistaminikami pred každou infúziou.

Skupina s liečbou Naglazyme vykazovala vyššie priemerné zvýšenie vzdialenosti za 12 minút (12-minútový test chôdze, 12-MWT) a rýchlosť stúpania v schodoch v 3-minútovom skúške stúpania na schodoch v porovnaní s placebovou skupinou (tabuľka 3).

Po 24-týždňovom placebom kontrolovanom období štúdie 38 pacientov dostalo otvorený liek Naglazyme počas 72 týždňov. Z 19 pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní na liečbu Naglazyme a ktorí pokračovali v liečbe počas 72 týždňov (celkovo 96 týždňov), sa pozorovalo zvýšenie vzdialenosti 12-MWT a miery schodov v schodoch v porovnaní so začiatkom otvorenej liečby (stredná hodnota ± SD): 72 ± 116 metrov a 5,6 ± 10,6 schodov za minútu). Spomedzi 19 pacientov, ktorí boli prvýkrát randomizovaní na placebo počas 24 týždňov a potom prešli na liečbu Naglazyme, sa zvýšenie po 72 týždňoch liečby Naglazyme v porovnaní so začiatkom otvoreného obdobia (priemerná zmena [± SD] : boli 118 ± 127 metrov a 11,1 ± 10,0 schodov za minútu, pre 12-MWT a rýchlosť schodov.

Bioaktivita bola hodnotená koncentráciou GAG v moči. Celkovo 95% pacientov zaznamenalo po 72 týždňoch liečby Naglazyme aspoň 50% zníženie hladín GAG v moči. Žiadny pacient, ktorý dostával Naglazyme, nedosiahol normálny rozsah pre hladiny GAG v moči (pozri Klinická farmakológia (12.2)).

V ďalšej otvorenej predĺženej štúdii ukázali pacienti užívajúci Naglazyme udržanie počiatočného zlepšenia vytrvalosti približne 240 týždňov.

NDC 68135-020-01, 5 ml injekčná liekovka

Uchovávajte Naglazyme v chladničke pri teplote 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Neuchovávajte v mrazničke. Chráňte pred svetlom. Nepoužívajte Naglazyme po dátume exspirácie na injekčnej liekovke. Tento výrobok neobsahuje konzervačné látky.

Pacienti majú byť upozornení, aby hlásili akékoľvek nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas liečby Naglazyme.

Naglazyme sa vyrába a distribuuje; BioMarin Pharmaceutical Inc .; Novato, CA 94949; US licenčné číslo 1649; 1-866-906-6100 (telefón)

Naglazyme ® je registrovaná ochranná známka spoločnosti BioMarin.

Naglazyme®; (Galsulfáza)

5 mg / 5 ml; (1 mg / ml)

Koncentrovaný roztok len pre intravenóznu infúziu

Pred použitím sa musí riediť.

Len Rx

Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku Naglazyme ®

Len na jedno použitie

Nevyužitú časť zlikvidujte

Skladovať v chladničke pri 2-8 ° C (36-46 ° F); Neuchovávajte v mrazničke

Obsahuje žiadne konzervačné látky

Pozri príbalový leták na dávkovanie a podávanie.

Žiadna americká norma účinnosti; U.S. patent č. 6,866,844

BIOMARIN ®

NDC 68135-020-01

Naglazyme®; (Galsulfáza)

Každá injekčná liekovka obsahuje 5 mg galsulfázy (vyjadrené ako obsah proteínov), 43,8 mg chloridu sodného, ​​6,20 mg monohydrátu monohydrátu sodného 6,20 mg, 1,34 mg dvojsýtneho heptahydrátu fosforečnanu sodného, ​​0,25 mg polysorbátu 80 v 5 ml

Koncentrovaný roztok len pre intravenóznu infúziu

Len Rx

BIOMARIN ®

Vyrábané a distribuované spoločnosťou; BioMarin Pharmaceutical Inc .; Novato, CA 94949; US povolenie č. 1649

BIOMARIN ®

D0624001C (07/12)